16 апреля 2019 года в междисциплинарном химическом журнале Королевского химического общества New Journal of Chemistry опубликована статья «The QM/MM-QTAIM approach reveals the nature of the different reactivity of cephalosporins in the active site of L1 metallo-β-lactamase» по молекулярному моделированию ферментативных реакций.
Работа поддержана Российским научным фондом в рамках Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых молодыми учеными. Авторы статьи – сотрудники ФИЦ Биотехнологии РАН, МГУ им. М.В. Ломоносова и РХТУ им. Д.И. Менделеева – д.ф-м.н. Хренова М.Г. (руководитель группы молекулярного моделирования ФИЦ Биотехнологии РАН), студентка Кривицкая А.В. и проф. Цирельсон В.Г.
Исследование переводит на новый уровень молекулярное моделирование ферментативных реакций, обеспечивая надежный прогноз реакционной способности схожих субстратов в активном центре фермента. Существующие на сегодняшний день подходы основаны на применении комбинированного метода квантовой механики / молекулярной механики. Это позволяет надежно описывать механизмы реакций, однако достигаемая точность оценок энергий барьеров элементарных стадий не достаточна, чтобы ранжировать соединения, различающиеся по константам скоростей в пределах одного-двух порядков. Авторы работы предлагают новую концепцию, основанную на выделении и количественной характеризации ключевых атомных взаимодействий в активном центре фермента, преимущественно определяющих наблюдаемое экспериментально макроскопическое свойство.
На примере бактериального фермента металло-β-лактамазы продемонстрировано, что квантово-топологические характеристики электронной плотности переходного состояния лимитирующей стадии позволяют выделить как ключевое взаимодействие водородную связь в активном центре фермента, сила которой определяет каталитическую константу реакции гидролиза цефалоспориновых соединений.
Предложенный подход открывает новые возможности для рационального дизайна новых соединений с заданной каталитической активностью, указывая перспективные для практики соединения.
Посмотреть статью на сайте журнала New Journal of Chemistry – http://dx.doi.org/10.1039/c9nj00254e